心脏Kir2.1和hERG钾通道
Chronic Inhibition of Cardiac Kir2.1 and hERG Potassium Channels by Celastrol with Dual Effects on Both Ion Conductivity and Protein Trafficking
多种药物和候选药物已被发现通过降低钾电导而引起心脏毒性，更常见的是导致QT延长。然而，一些化合物并没有直接显示出离子流的阻断，这表明其他机制也可能导致钾电流的减少。使用化学治疗后的功能恢复(FRAC)试验，我们检测了一组药物和药物类化合物的潜在干扰心脏钾通道运输活性。在这里，我们报道了大量显示对细胞表面通道表达影响的抑制化合物。进一步研究南蛇藤醇(3-hydroxy-24-nor-2-oxo-1 (10),3,5,7-friedelatetraen-29-oic acid)，发现其对Kir2.1和hERG钾通道均有强大的抑制活性，这是导致QT延长的原因。除了离子传导的急性阻断，南蛇藤醇还改变离子通道的传输速率，并导致细胞表面通道密度的降低。相比之下，南蛇藤醇对CD4或CD8膜蛋白的运输没有影响。此外，降低表面表达的效力是直接急性抑制或通过激活热休克转录因子1所报道的细胞保护作用的5–10-倍。由于钾通道活性的降低是药物诱导的心脏毒性的一种常见形式，南蛇藤醇对细胞表面表达的有效抑制强调了评估候选药物对钾通道生物发生的慢性影响的必要性。我们的研究结果表明，长期使用某些药物可能是获得性QT延长的一个重要因素。
仪器方法：离子通道阅读器ICR 8100/ICR 12000
