KCNQ通道
Sequence determinants of subtype-specific actions of KCNQ channel openers
瑞替加滨(RTG)是第一个获批的抗癫痫药物，通过激活电压门控钾通道发挥作用，靶向作用于神经元M电流基础的KCNQ通道。RTG在KCNQ2-5之间几乎无特异性，这是由于与药物结合的孔域中Trp残基的保守。RTG类似物ICA-069673(“ICA73”)在KCNQ2通道上表现出更强的效应，包括激活的电压依赖性，峰值电流增加2倍，并且KCNQ2的亚型特异性高于KCNQ3。基于KCNQ2和KCNQ3跨膜片段嵌合构建的ICA73敏感性，该药物似乎与KCNQ2电压传感器(S1-S4)相互作用，而不是RTG靶向的孔区。根据KCNQ2/KCNQ3序列差异，进行ICA73敏感性筛选找到电压传感器中的KCNQ2点突变体。这些实验表明，S3片段中的KCNQ2残基F168和A181是ICA73亚型特异性的重要决定因素。KCNQ2中任何一个位置的突变都会使ICA73介导的门控移位取消，同时保留RTG的敏感性。有趣的是，A181P突变通道保留药物的电流增强的同时很少显示ICA73介导的门控位移。在KCNQ3的相应位置引入这些关键的KCNQ2残基突变(L198F和P211A)，会使ICA73敏感性部分偏移。这些发现表明，RTG和ICA73通过不同的机制发挥作用，也揭示了KCNQ通道开放剂亚型特异性的特异性残基。
仪器方法：离子通道阅读器ICR 8100/ICR 12000
